Neurochemiczne podstawy przeciwdepresyjnych właściwości psychodelików w zwierzęcych modelach depresji

Depresja (ang. major depressive disorder) jest wyniszczającym zaburzeniem psychicznym, charakteryzującym się długotrwałym obniżeniem nastroju oraz niemożnością odczuwania przyjemności (anhedonią). Dotyka ona znaczną część społeczeństwa (większą, niż wszystkie pozostałe zaburzenia psychiczne razem wzięte) i może prowadzić do śmierci chorego, po pierwsze bezpośrednio – poprzez zwiększone ryzyko popełnienia samobójstwa, po drugie pośrednio – poprzez zwiększenie zapadalności na choroby układu sercowo-naczyniowego. Źródeł depresji upatruje się w złożonych interakcjach pomiędzy czynnikami genetycznymi oraz środowiskowymi, wśród których jednym z głównych czynników jest stres. Stres, szczególnie w chronicznej postaci, może prowadzić do niekorzystnych zmian u osób podatnych, prowadząc do zwiększonej zachorowalności na zaburzenia neuropsychiatryczne.

System wysokosprawnej chromatografii cieczowej najnowszej generacji (Alexys, Holandia) do pomiaru acetylocholiny oraz systemy BASi służące do oznaczania stężenia neuroprzekaźników aminokwasowych (glutaminian, GABA) w dializatach mózgowych oraz zawartości monoamin w tkance mózgowej. Obecnie dostępne leki o działaniu przeciwdepresyjnym wymagają przynajmniej kilkutygodniowego stosowania w celu uzyskania wyczuwalnej poprawy stanu pacjenta. Co więcej, często wykazują się niską skutecznością, a u części chorych wręcz jej brakiem. Dlatego też od połowy XX wieku trwają poszukiwania „Świętego Graala” środków o działaniu przeciwdepresyjnym. Leku, którego działanie przeciwdepresyjne byłoby widoczne już od pierwszego zażycia, i który działałby również u pacjentów nie reagujących na terapię klasycznymi preparatami przeciwdepresyjnymi. Takim środkiem może być ketamina, wykazująca tego rodzaju działania już w kilka godzin po podaniu. Niestety, wywołuje ona szereg efektów niepożądanych, które sprawiają, że substancja może być stosowana tylko pod ścisłym nadzorem. Ponadto, choć znosi ona objawy depresji bardzo szybko, to jej działanie zanika po kilkunastu dniach i potrzebne jest ponowne podanie leku.

Badania przeprowadzone na ludziach wskazują, że środkami o szybkim działaniu przeciwdepresyjnym mogą okazać się psychodeliki. Są to  substancje halucynogenne, które wpływają na układ serotoninowy. W badaniach klinicznych zaobserwowano, że substancje takie jak LSD i psylocybina wywołują efekt przeciwdepresyjny równie szybko, co ketamina. Ich przewagą jest natomiast to, że uzyskana poprawa nastroju jest długotrwała i może sięgać aż do pół roku od podania pacjentowi leku. Co ciekawe, pomimo skuteczności dowiedzionej na pacjentach, wciąż niewiele wiadomo o mechanizmach stojących za przeciwdepresyjnym działaniem związków psychodelicznych.

System wysokosprawnej chromatografii cieczowej z detekcją kulometryczną (Dionex/ESA, USA) dedykowany do pomiaru subnanomolarnych stężeń dopaminy i serotoniny w dializatach mózgowych. W naszym projekcie pragniemy odpowiedzieć na kilka ważnych pytań. Stosując procedurę znaną jako chroniczny umiarkowany stres (ang. chronic mild stress), chcielibyśmy wywołać u szczurów zachowania depresyjne, które są odpowiednikiem depresji u ludzi, tj. anhedonię, lęk, zaburzenia motywacji i funkcji poznawczych. W szeregu badań wykazano, że zmiany wywołane przez chroniczny umiarkowany stres są odwracane przez klasyczne leki przeciwdepresyjne oraz ketaminę. W  badaniach chcemy dowiedzieć się, czy psylocybina oraz inny przedstawiciel psychodelików, tj. 25I-NBOMe odwróci zmiany, jakie wywołuje chroniczny, łagodny stres. Jeśli tak, to chcielibyśmy określić, jakie procesy neurobiologiczne odpowiadają za przeciwdepresyjne działanie tych substancji. Przede wszystkim chcielibyśmy zbadać, czy związki te mogą normalizować plastyczność synaptyczną, która jest znacząco osłabiona u osób chorujących na depresję. Kolejnym punktem naszych badań będzie sprawdzenie, czy środki psychodeliczne wpływają na oś podwzgórze-przysadka-nadnercza i czy mogą wywierać swoje działanie poprzez zmniejszenie poziomów hormonów odpowiedzialnych za stres.

Proponowane przez nas badania mogą dostarczyć nowej wiedzy dotyczącej obszaru neuropsychofarmakologii, jakim jest przeciwdepresyjne działanie psychodelików. Może to przyczynić się do opracowania nowych terapii w leczeniu depresji, co zaowocuje szybszym i efektywniejszym niesieniem pomocy osobom cierpiącym na tę chorobę.