Kierownik projektu :
dr hab. Michał Szymański, prof. UG
Uniwersytet Gdański

Panel: NZ1

Konkurs : POLONEZ 2
ogłoszony 15 marca 2016 r.

Replikacja, rekombinacja i naprawa DNA są podstawowymi, ściśle regulowanymi procesami koordynowanymi przez wysoce wyspecjalizowane kompleksy nukleoproteinowe, zwane również „molekularnymi maszynami”, złożone z enzymów pełniących różne funkcje. Zrozumienie podstawowych zasad leżących u podstaw tworzenia wielobiałkowych kompleksów nukleoproteinowych, określenie ich struktur oraz uzyskanie wglądu w mechanizm ich działania to główne zainteresowania naszej grupy. Zrozumienie, w jaki sposób molekularne maszyny kopiują i naprawiają DNA w naszych komórkach pozwoli wyjaśnić jak błędy w tych kluczowych procesach mogą prowadzić do dysfunkcji komórek a w rezultacie do zaburzeń chorobowych.

Michał Szymański z doktorantką Martą Grzelewską. Fot. One HD/ FNPMichał Szymański z doktorantką Martą Grzelewską. Fot. One HD/ FNP Mitochondria, zwane często „elektrowniami komórek”, generują energię, potrzebną do życia każdej komórki, a zatem prawidłowego funkcjonowania całego organizmu. Mitochondria posiadają własny materiał genetyczny (mitochondrialne DNA), czyli precyzyjną instrukcję, zgodnie z którą budowane są elementy składowe „elektrowni komórkowych”. Uszkodzenia mitochondrialnego DNA prowadzące do powstania mutacji mogą przyczyniać się do nieprawidłowego funkcjonowania mitochondriów. Nieprawidłowe działanie mitochondriów jest związane zarówno z procesami starzenia, jak i wieloma zespołami chorobowymi, takimi jak choroby nowotworowe i metaboliczne (np. cukrzyca) oraz choroby neurodegeneracyjne (np. choroba Alzheimera). Okazuje się, że mitochondria posiadają własny zestaw narzędzi naprawczych w postaci wyspecjalizowanych enzymów, służących do rozpoznawania uszkodzeń i naprawy mitochondrialnego DNA. Mechanizm działania tych enzymów w dużej mierze pozostaje nieznany.

Celem projektu było dostarczenie podstawowych informacji na poziomie struktura-funkcja, pozwalających na odkrycie mechanizmu rozpoznawania uszkodzonego materiału genetycznego przez enzymy zaangażowane w naprawę mitochondrialnego DNA. Pokazaliśmy, że enzymy zaangażowane w rozpoznawanie i usuwanie uszkodzeń DNA współpracują ze sobą. Nasze odkrycia wykazały również, że istnieją inne białka, które stymulują rozpoznanie i naprawę uszkodzonego DNA. Dodatkowo, grant POLONEZ pozwolił na kontynuację międzynarodowej współpracy z grupą prof. Andrew Fire’a ze Stanford University w USA, w wyniku której powstała praca zatytułowana „Transcription polymerase-catalyzed emergence of novel RNA replicons” opublikowana na łamach czasopisma „Science”. Ponadto, w ramach współpracy z zespołami z Polski i Słowacji, opisaliśmy pierwszy przypadek homozygotycznego wariantu genu POLG2 u dorosłego pacjenta. Praca zatytułowana „Whole exome sequencing identifies a homozygous POLG2 missense variant in an adult patient presenting with optic atrophy, movement disorders, premature ovarian failure and mitochondrial DNA depletion” została opublikowana na łamach czasopisma „European Journal of Medical Genetics”. Dodatkowo grant POLONEZ pozwolił uzyskać dane wstępne oraz pomysły wspierające mój wniosek o ERC Starting Grant.

Pełny tytuł finansowanego projektu : Unraveling the molecular basis of DNA damage recognition and processing in human mitochondria

dr hab. Michał Szymański, prof. UG

Kierownik - dodatkowe informacje

Ukończył studia w dziedzinie biochemii i biofizyki na University of Houston (2007), uzyskał stopień doktora biochemii i biologii molekularnej na University of Texas (2011), a w latach 2012-2017 pracował na University of Texas Medical Branch w ramach stażu podoktorskiego. W 2017 r., jako laureat grantów POLONEZ (NCN) oraz FIRST TEAM (FNP), rozpoczął pracę na Międzyuczelnianym Wydziale Biotechnologii UG i GUMed (MWB UG-GUMed). Oprócz krajowych i zagranicznych stypendiów i grantów zdobył prestiżowy EMBO InstaLlation Grant oraz grant Europejskiej Rady ds. Badań Naukowych (ERC). W 2019 r. uzyskał stopień doktora habilitowanego i został kierownikiem Zakładu Biologii Strukturalnej na MWB UG-GUMed. Jest autorem ponad 25 oryginalnych prac w prestiżowych czasopismach naukowych: „Science”, „Nature Communications”, „Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (PNAS)”, „EMBO Journal”, „Journal of Biological Chemistry” oraz ponad 50 doniesień konferencyjnych.

""