Skuteczność przeciwciał anty-CD20 w zwalczaniu nowotworu

Zagadnieniami dotyczącymi skuteczności przeciwciał monoklonalnych rozpoznających antygen CD20 zainteresowałam się już w trakcie wykonywania pracy doktorskiej. Immunoterapia z użyciem przeciwciał rozpoznających antygen CD20 znalazła szerokie zastosowanie w leczeniu rozrostów nowotworowych z limfocytów B, które charakteryzują się obecnością cząsteczki CD20 na powierzchni komórek nowotworowych.

Dr hab. Magdalena Winiarska z zespołem. Stoją od lewej: mgr Katsiaryna Marhelava, dr Iwona Baranowska, dr Małgorzata Bajor, Kuba Retecki, dr Marta Kłopotowska, dr Agnieszka Graczyk-Jarzynka, dr Klaudyna Fidyt, Siedzą od lewej: dr Zofia Pilch, mgr Marta Krawczyk, dr hab. Magdalena Winiarska, mgr Aleksandra Kusowska. W moich badaniach skupiłam się przede wszystkim na istotnych w aspekcie klinicznym procesach regulujących skuteczność przeciwnowotworową przeciwciał anty-CD20 w mechanizmach związanych z aktywacją cytotoksyczności zależnej od układu dopełniacza oraz cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał. W projekcie badawczym dofinansowanym w konkursie OPUS 4 poszukiwałam nowych szlaków biorących udział w regulacji ilości cząsteczki CD20 w komórkach nowotworowych. W ostatnich latach opracowano wiele leków o znaczącym działaniu przeciwnowotworowym będących drobnocząsteczkowymi inhibitorami kinaz biorących udział w przekazywaniu sygnału z BCR. Aktywacja BCR odgrywa bardzo ważną rolę w prawidłowym rozwoju oraz proliferacji limfocytów B. W naszych badaniach zaobserwowaliśmy, że zahamowanie szlaków związanych z BCR prowadzi do zmniejszenia ilości CD20 na powierzchni komórek nowotworowych oraz upośledzenia działania przeciwciał anty-CD20. Wykazaliśmy, że istnieją nowe, nieopisane wcześniej szlaki związane z receptorem BCR regulujące ilość CD20 w komórkach nowotworowych. Nasze wyniki opublikowaliśmy w prestiżowych czasopismach „Leukemia” oraz „mAbs”. Dostarczyły one jednoznacznych dowodów, że terapia łącząca inhibitory przekazywania sygnałów z BCR z przeciwciałami anty-CD20 powinna być wyjątkowo umiejętnie i ostrożnie stosowana u chorych na rozrosty nowotworowe wywodzące się z limfocytów B.

W prowadzonych obecnie badaniach klinicznych przeciwciała anty-CD20, rytuksymab i ofatumumab, są testowane między innymi z inhibitorami przekazywania sygnałów z BCR u chorych z nowotworami hematologicznymi. Wydaje się, że z powodu niekorzystnego wpływu inhibitorów BCR na ilość CD20 w komórkach nowotworowych oraz hamowania funkcji komórek NK leki z tych grup powinny być podawane w odpowiedniej sekwencji w celu osiągnięcia najlepszych efektów terapeutycznych. Warto podkreślić, że nasze wyniki opublikowane jako pierwsze na świecie w prestiżowych pismach o tematyce onkologicznej zostały potwierdzone przez inne grupy badawcze, także w kilku próbach klinicznych. Co więcej, przyczyniły się one do poszukiwania nowych, bardziej selektywnych inhibitorów szlaku BCR.

Wspomniany projekt był moim pierwszym projektem finansowanym przez NCN. Badania prowadziłam ze wspaniałym i wybitnym doktorantem – Kamilem Bojarczukiem, który niestety zmarł w 2020 r. Razem z Kamilem na bazie tego pierwszego projektu stworzyliśmy prężnie działający zespół, który kontynuuje badania nad immunoterapiami odnosząc wiele sukcesów. Od pewnego czasu zespół prowadzi badania związane z modyfikacją komórek NK, jak i limfocytów T chimerycznymi receptorami antygenowymi CAR. Interesuje nas zarówno poszukiwanie nowych celów terapeutycznych, jak i optymalizacja wektorów kodujących CAR, umożliwiająca selektywne działanie komórek efektorowych w środowisku guza nowotworowego. Badania te są częściowo finansowane przez Europejską Radę ds. Badań Naukowych, w ramach kierowanego przeze mnie ERC Starting Grant.