Witamina B12 jako transporter przeciwbakteryjnych modyfikowanych oligonukleotydów

Antybiotyki są powszechnie stosowane w leczeniu infekcji wywołanych zakażeniami bakteryjnymi, niestety często są one traktowane jako panaceum na wszystko. Nadużywane, podawane niewłaściwie wywołują powstawanie wśród bakterii zjawiska tzw. oporności. Bakterie takie szybciej ewoluują, rozwijając się w szczepy antybiotykooporne, co często prowadzi do pojawienia się bakteri opornych na działanie nawet kilku antybiotyków równocześnie. Dlatego też, poszukujemy nowych, alternatywnych związków hamujących rozwój bakterii.

Większość obecnie stosowanych substancji przeciwbakteryjnych należy do niskocząsteczkowych związków organicznych oddziałujących z białkami np. receptorami, enzymami, z którymi bakterie nauczyły się walczyć. Obiecującą, alternatywną strategią, wydaje się użycie krótkich, modyfikowanych oligonukleotydów zaburzających ekspresję genów bakterii poprzez komplementarne przyłączanie się do bakteryjnego RNA, blokowanie produkcji białek bakteryjnych i w efekcie hamowanie wzrostu bakterii. Modyfikowane oligonukleotydy wykazują wiele interesujących właściwości biologicznych i są potencjalnymi lekami, niestety komórki bakterii nie pobierają oligonukleotydów ze środowiska, co uniemożliwia ich zastosowanie jako nowych substancji przeciwbakteryjnych. Głównym celem naszych badań jest znalezienie skutecznej i nieinwazyjnej metody wprowadzania krótkich, modyfikowanych oligonukleotydów do komórek bakterii.

Według Homera, Grekom udało się wejść do niezdobytej wcześniej Troi, dzięki schowaniu się wewnątrz drewnianego konia udającego prezent. Mamy nadzieje, że zastosowanie analogicznego manewru (tzw. konia trojańskiego) pozwoli nowym przeciwbakteryjnym oligomerom dostać się do wnętrza komórek bakterii. Witamina B₁₂ w sposób naturalny przechodzi przez ścianę komórkową bakterii, dlatego też zamierzamy wykorzystać ją w roli konia trojańskiego modyfikowanych oligonukleotydów. Zastosowanie witaminy B₁₂ jako transportera tych związków wydaje się więc być obiecują strategią zwiększenia ich biodostępności. Projekt obejmuje syntezę połączeń witaminy B₁₂ z oligomerami i ocenę ich właściwości przeciwbakteryjnych.

W zespole dr hab. Joanny Trylskiej z Centrum Nowych Technologii Uniwersytetu Warszawskiego, w oparciu o analizę bioinformatyczną wytypowane zostaną oligomery o potencjalnych właściwościach przeciwbakteryjnych. W lekach hybrydowych istotną rolę odgrywa długość i struktura łącznika-linkera zatem  przy pomocy symulacji komputerowej przeprowadzonej przez zespół prof. Camerona Mury z University of Virginia wytypowana zostanie grupa łączników. Zespół dr hab. Doroty Gryko zsyntetyzuje pochodne witaminy B_12, odpowiednie do łączenia z modyfikowanymi oligonukleotydami. Następnie, zweryfikowane zostanie pobieranie zsyntetyzowanych hybryd (połączeń witamin B₁₂ z modyfikowanymi oligonukleotydami) przez bakterie a w Laboratorium Genetyki Nowotworów Człowieka (CENT, UW) prof. dr hab. n. med. Krystiana Jażdżewskiego, sprawdzimy, czy otrzymane połączenia nie są toksyczne dla komórek eukariotycznych.

Opracowana strategia będzie mogła być wykorzystana nie tylko w stworzeniu nowych substancji przeciwbakteryjnych, ale również w wielu dziedzinach badawczych: biotechnologii, biologii molekularnej, diagnostyce. Jeśli dodatkowo potwierdzimy brak toksyczności zaprojektowanych sekwencji modyfikowanych oligonukleotydów i ich połączeń z witaminą B₁₂ dla komórek eukariotycznych, otworzy to nowe możliwości zastosowań tych oligomerów.

Prof. dr hab. Dorota Gryko

fot. Magdalena Wiśniewska-Krasińska, Archiwum FNP

Absolwentka Wydziału Chemii Uniwersytetu Warszawskiego. Od 1994 r. związana z Instytutem Chemii Organicznej PAN w Warszawie, gdzie w 1997 r. z wyróżnieniem obroniła pracę doktorską (promotor prof. Janusz Jurczak). W latach 1998-2000 przebywała na stażu w grupie prof. J. S. Lindsey’a w North Carolina State University. Po powrocie ze stażu rozpoczęła samodzielne badania w dziedzinie organokatalizy. W 2007 r. odbyła staż w zespole prof. Jonathana Sesslera w University of Texas w Austin.  W 2009 r. otrzymał grant w ramach programu TEAM Fundacji na rzecz Nauki Polskiej na stworzenie grupy naukowej. Jej główne zainteresowania badawcze skupiają się wokół chemii witaminy B₁₂ i jej nowych zastosowań oraz organokatalitycznej syntezy asymetrycznej. Mama 12-letniej Natalii.

Data publikacji: 13.08.2014