Status metylacji końca 5' mRNA: w kierunku głębszego zrozumienia biologicznej roli oraz identyfikacji syntetycznych mimetyków

Ostatnie lata stoją pod znakiem olbrzymiego zainteresowania nowatorskimi terapeutykami z pogranicza chemii i biologii. Wśród nich chyba najbardziej obiecujące są terapie oparte na mRNA, czyli informacyjnym kwasie rybonukleinowym stanowiącym komórkowy przepis na białko.

Fot. Michał Łepecki

mRNA o dowolnie wybranej sekwencji może być z łatwością syntetyzowane w probówce. Jednak ze względu na swe naturalne cechy, takie jak niestabilność i immunogenność, terapeutyczne mRNA musi być odpowiednio zaprojektowane, aby spełniało warunki stawiane terapeutykom. Obecnie mRNA jest testowane w różnych typach chorób: od nowotworów, poprzez choroby genetyczne, wirusowe, aż po choroby układu krwionośnego. W globalnym wyścigu o skuteczną szczepionkę przeciwko Covid-19 prym wiodą firmy specjalizujące się w terapeutycznym mRNA. Jednak przy projektowaniu takich terapeutyków niezależnie od zastosowań, kluczowa jest wiedza na temat właściwości i metabolizmu mRNA w komórkach. Jednym z ważnych aspektów metabolizmu mRNA jest fakt, że co najmniej trzy nukleotydy na końcu 5’ mRNA ulegają swego rodzaju znakowaniu grupami metylowymi. Dotyczy to zarówno reszt rybozy, jak i zasad nukleinowych. Niektóre z tych metylacji są rozpoznawane przez specyficzne białka zaangażowane w różne etapy ekspresji informacji genetycznej, inne stanowią swoisty znacznik odróżniający mRNA człowieka od RNA patogenów takich jak wirusy, rola innych metylacji nie została dotychczas poznana. Niektóre z tych metylacji są nieodwracalne, inne wydają się być przejściowym mechanizmem regulatorowym.

W niniejszym projekcie zaplanowano syntezę narzędzi do otrzymywania mRNA w różnorodny sposób metylowanych na końcu 5’. Narzędzia te zostaną wykorzystane do zbadania wpływu poszczególnych metylacji na właściwości biologiczne mRNA w szczególności te istotne z punktu widzenia zastosowań terapeutycznych, czyli efektywność translacji w różnych typach komórek, stabilność, czy zdolność do aktywacji układu immunologicznego. Podjęte zostaną próby wyselekcjonowania białek komórkowych odpowiedzialnych za regulację ekspresji genów, która zachodzi poprzez metylację końca 5’ mRNA. Projekt zakłada interdyscyplinarne badania z wykorzystaniem nowoczesnych metod chemii biologicznej, biofizyki oraz biologii molekularnej i strukturalnej. Mamy nadzieję, że uzyskane wyniki zwiększą wiedzę o roli metylacji RNA w komórkach oraz będą użyteczne przy projektowaniu nowoczesnych terapii opartych na mRNA.

Fot. Michał Łepecki

prof. dr hab. Jacek Jemielity

Kierownik Laboratorium Chemii Bioorganicznej w CeNT UW. Zajmuje się syntezą analogów nukleotydów o znaczeniu biologicznym oraz wykorzystaniem ich do modyfikacji kwasów nukleinowych. Specjalizuje się badaniach nad terapeutycznym mRNA, które skuteczniej od naturalnych cząsteczek stymulują komórki do produkcji określonego typu białek. Autor około 120 publikacji naukowych oraz 9 zgłoszeń patentowych. Jego wynalazki są wykorzystywane w kilkunastu badaniach klinicznych nad przeciwnowotworowymi szczepionkami mRNA. Współtwórca spin off’u UW Explorna Therapeutics.

Data publikacji: 13.11.2020