Kierownik projektu :
prof. dr hab. n. med. Maciej Cedzyński
Instytut Biologii Medycznej Polskiej Akademii Nauk

Panel: NZ6

Konkurs : OPUS 6
ogłoszony 16 września 2013 r.

fot. Michał Łepeckifot. Michał Łepecki Nowotwory układu krwiotwórczego i chłonnego, często zwane hematologicznymi lub rakami krwi, stanowią poważne zagrożenie życia chorych. Niektóre z tych chorób (np. szpiczak mnogi czy chłoniaki, stanowiące przedmiot projektu) leczone są za pomocą wysokodawkowanej chemioterapii prowadzącej do zniszczenia szpiku kostnego będącego źródłem nieprawidłowych krwinek. Po niej następuje przeszczep prawidłowych, macierzystych komórek krwiotwórczych – własnych (wyizolowanych z krwi, dzięki zastosowaniu specjalistycznych technik) lub pochodzących od innego dawcy – tzw. przeszczep szpiku. Częstą przyczyną zgonów chorych są zakażenia, których ryzyko jest szczególnie wysokie po chemioterapii, kiedy zanikają krwinki odpowiedzialne za wytwarzanie przeciwciał czy bezpośrednią eliminację patogenów (np. komórki żerne, tzw. fagocyty) i nie doszło jeszcze do odtworzenia ich prawidłowej liczby oraz aktywności po przeszczepie. Celem naszych badań była ocena wpływu wybranych czynników odporności krążących w krwi, niezwiązanych z komórkami lecz niekiedy z nimi współdziałających, na zdrowie chorych, a przede wszystkim na ryzyko rozwoju nowotworu i ryzyko zakażeń po chemioterapii. Skupiliśmy się przede wszystkim na cząsteczkach rozpoznających chorobotwórcze bakterie, opsonizujących (opłaszczających) je, co ułatwia pochłanianie przez fagocyty, i rozpoczynających aktywację układu dopełniacza (zespołu wielu białek występujących w krwi) skutkującą eliminacją patogenów przez uszkodzenie ich osłon komórkowych.

fot. Michał Łepeckifot. Michał Łepecki Nasze badania wykazały między innymi, że:

  • Wrodzony brak (niedobór) lektyny wiążącej mannozę (MBL) może być związany z wyższym ryzykiem rozwoju szpiczaka mnogiego. Niedobór taki nie wpływa na ryzyko zakażeń pacjentów w ciągu kilku tygodni po chemioterapii i przeszczepieniu szpiku (podczas pobytu w szpitalu), jednak może sprzyjać rozwojowi ciężkich, zagrażających życiu infekcji w późniejszym czasie, po regeneracji czynności komórek fagocytujących. Należy więc uznać, że do skutecznej walki z wieloma patogenami konieczna jest zarówno aktywna MBL (opsonizacja) jak i aktywne fagocyty „pożerające” opłaszczone lektyną komórki bakterii.
  • Niektóre warianty genu MBL2 (kodującego białko MBL) mogą być związane z obniżonym ryzykiem zachorowania na chłoniaki.
  • Niektóre warianty genu FCN2 (kodującego fikolinę-2, białko o podobnych do MBL właściwościach) mogą być związane z wyższym ryzykiem zachorowania na różne nowotwory hematologiczne.
  • Niektóre warianty genów MASP1/3, MASP2 (dla enzymów występujących w kompleksach z MBL i fikolinami, kluczowych w procesie aktywacji dopełniacza) oraz FCN3 (dla fikoliny-3) mogą być związane z wyższym ryzykiem zakażeń szpitalnych u chorych.
  • Wysokie stężenie MBL oraz MASP-2 w surowicy przed podjęciem chemioterapii może prognozować wyższe ryzyko rozwoju infekcji szpitalnych.
  • Stężenia badanych czynników odporności w surowicy chorych (próby pobierano bezpośrednio przed chemioterapią, następnie przed przeszczepieniem komórek krwiotwórczych oraz 2-3- krotnie, w odstępach tygodniowych) ulegają wyraźnym zmianom. Rodzaj tych zmian zależy zarówno od rodzaju badanego czynnika jak i od stosowanej chemioterapii. Zazwyczaj obserwowano systematyczny wzrost stężenia MBL, wzrost, a następnie obniżenie stężenia MASP-2 oraz obniżenie, a następnie wzrost stężenia fikoliny-1, fikoliny-2 i fikoliny-3. Stężenia tych białek powracały zwykle do wartości wyjściowej po około 3 miesiącach po przeszczepie. W przypadku innego z czynników, kompleksu dwóch białek podobnych do MBL, zwanego CL-LK, zanotowano stosunkowo niewielkie obniżenie stężenia po chemioterapii i wartości zbliżone do początkowej w kolejnych próbach
  • Badane czynniki rozpoznają komórki niektórych bakterii obecnych w materiale klinicznym otrzymanym od pacjentów i zidentyfikowanych jako patogeny powodujące zakażenia (np. gronkowce).

Wpływ polimorfizmów niektórych z badanych genów na ryzyko zachorowania oraz obserwowane różnice stężeń niektórych białek pomiędzy osobami chorymi i zdrowymi, a także pomiędzy chorymi u których doszło do powikłań i takimi, u których powikłania nie wystąpiły, oraz ich zmiany, często skorelowane ze zmianami liczby komórek i/lub markerów biochemicznych zapalenia mogą sugerować potencjalną ich użyteczność jako tzw. markerów pomocniczych.

Projekt realizowany był we współpracy Uniwersytetem Medycznym w Łodzi, Centrum Onkologii (Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie, Oddział w Gliwicach), Instytutem Hematologii i Transfuzjologii (Warszawa), Uniwersytetem Śląskim (Katowice) oraz Aarhus University (Dania) i Tokai University (Japonia).

Pełny tytuł finansowanego projektu : Badanie znaczenia czynników specyficznych dla aktywacji dopełniacza na drodze lektynowej u osób chorych na nowotwory hematologiczne poddawanych autologicznym przeszczepom macierzystych komórek krwiotwórczych

prof. dr hab. n. med. Maciej Cedzyński

Kierownik - dodatkowe informacje

Absolwent Wydziału Biologii i Nauk o Ziemi Uniwersytetu Łódzkiego. Tytuł profesora nauk medycznych i nauk o zdrowiu uzyskał w 2021 r. Kierownik Pracowni Immunobiologii Zakażeń Instytutu Biologii Medycznej PAN, która zajmuje się przede wszystkim zagadnieniami związanymi z aktywacją dopełniacza na drodze lektynowej i jej znaczeniem w chorobach człowieka oraz mechanizmami oddziaływania kolektyn i fikolin z komórkami bakteryjnymi i nowotworowymi. Członek Komitetu Immunologii i Etiologii Zakażeń Człowieka PAN.

fot. Michał Łepecki