Mitochondria i mikrokrążenie w diagnostyce i terapii niewydolności serca

Choroby sercowo-naczyniowe, w tym niewydolność serca, pozostają jedną z głównych przyczyn zachorowalności i zgonów w krajach rozwiniętych. Coraz więcej danych wskazuje, że jednym z kluczowych, a wciąż niedostatecznie poznanych mechanizmów leżących u podłoża ich rozwoju jest dysfunkcja śródbłonka naczyniowego, która często pojawia się na bardzo wczesnym, przedklinicznym etapie choroby. Komórki śródbłonka, wyścielające światło wszystkich naczyń krwionośnych i stanowiące niemal wyłączny element strukturalny mikrokrążenia, tworzą wysoce aktywną metabolicznie i sygnałowo warstwę regulującą napięcie naczyń, przepływ krwi, hemostazę, odpowiedź zapalną oraz wymianę tlenu i metabolitów w tkankach. Zaburzenie tych funkcji prowadzi w pierwszej kolejności do upośledzenia mikrokrążenia, co skutkuje niedostatecznym zaopatrzeniem tkanek w składniki odżywcze, nasileniem stresu oksydacyjnego i stanu zapalnego, a w konsekwencji inicjuje procesy patologiczne prowadzące do progresji niewydolności serca. Aparat do nieinwazyjnej oceny funkcji mikrokrążenia obwodowego. Fot. Paweł Sudara

Dysfunkcja śródbłonka mikrokrążenia jest obecnie uznawana za funkcjonalny prekursor późniejszych zmian strukturalnych w większych naczyniach, w tym procesu miażdżycowego oraz za istotny czynnik determinujący przebieg niewydolności serca niezależnie od etiologii choroby. Utrata zdolności śródbłonka do prawidłowej regulacji rozszerzania naczyń, przeciwdziałania rozwojowi procesów zapalnym i oksydacyjnym oraz wsparcia metabolizmu kardiomiocytów prowadzi do narastającej dysfunkcji narządowej, jeszcze zanim dojdzie do widocznych zmian anatomicznych w układzie naczyniowym. Z tego względu zrozumienie mechanizmów regulujących funkcję śródbłonka, zwłaszcza na poziomie mikrokrążenia, ma fundamentalne znaczenie nie tylko dla poznania patogenezy niewydolności serca, ale również dla opracowania strategii wczesnej diagnostyki oraz interwencji terapeutycznych, które mogą zahamować lub odwrócić rozwój choroby na etapie przedklinicznym.

Badania realizowane w ramach projektu obejmują zarówno analizy prowadzone u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca, jak i badania mechanistyczne z wykorzystaniem modeli eksperymentalnych in vitro oraz in vivo. Projekt koncentruje się na roli mitochondriów komórek śródbłonka w regulacji funkcji mikrokrążenia oraz na ocenie mitochondrialnych mechanizmów działania inhibitorów kotransportera sodowo-glukozowego (SGLT2i, tzw. flozyn) w śródbłonku naczyniowym. Takie podejście umożliwia bezpośrednie powiązanie obserwowanych efektów fizjologicznych z procesami zachodzącymi na poziomie subkomórkowym i molekularnym. Od lewej: mgr Iga Walczak, mgr Roksana Knapczyk i dr hab. Barbara Kutryb-Zając, prof. GUMed podczas przyżyciowego obrazowania mitochondriów w komórkach śródbłonka. Fot. Paweł Sudara

Zastosowanie nowoczesnych metod badawczych, takich jak przyżyciowa rejestracja fluorescencji NADH w ludzkim naskórku jako testu do oceny aktywności śródbłonka naczyniowego i związanej z nią sprawności mikrokrążenia, w połączeniu z analizą krążących markerów dysfunkcji mitochondrialnej, stresu oksydacyjnego i stanu zapalnego, pozwala na integrację danych uzyskanych w modelach eksperymentalnych i badaniach u pacjentów kardiologicznych. Takie podejście sprzyja translacji wiedzy podstawowej w kontekście fizjologii i patofizjologii, przy jednoczesnym zachowaniu charakteru badań fundamentalnych.

W realizację projektu zaangażowany jest interdyscyplinarny zespół badaczy reprezentujących biochemię, biologię komórki, fizjologię, kardiologię kliniczną oraz diagnostykę obrazową. Taka struktura zespołu umożliwia wielopoziomową analizę problemu dysfunkcji śródbłonka – od mechanizmów molekularnych i mitochondrialnych, przez konsekwencje metaboliczne i naczyniowe, aż po ich manifestację w warunkach klinicznych.

Projekt realizowany jest w ścisłej współpracy jednostek Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego, w tym Katedry i Zakładu Biochemii, Katedry i Zakładu Diagnostyki Chorób Serca oraz Centrum Kardioonkologii Doświadczalnej. Ponadto, w ramach konsorcjum, w badania zaangażowani są naukowcy z Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego oraz Uniwersytetu Gdańskiego, co dodatkowo wzmacnia potencjał badawczy projektu.

Dotychczasowe wyniki badań dostarczyły istotnych informacji na temat roli mitochondriów w regulacji funkcji śródbłonka naczyniowego oraz pozwoliły na identyfikację nowych mechanizmów molekularnych istotnych w patogenezie niewydolności serca. Wykazano plejotropowe działanie flozyn na oddychanie mitochondrialne i plastyczność metaboliczną komórek śródbłonka. W dalszym etapie projektu planowane jest opracowanie nieinwazyjnego podejścia diagnostycznego, opartego na komplementarnej analizie funkcji mikrokrążenia obwodowego oraz metabolomicznej charakterystyce śródbłonka, co umożliwi wcześniejsze wykrywanie i monitorowanie zaburzeń sercowo-naczyniowych.

Projekt stanowi przykład nowatorskich badań podstawowych o wysokim potencjale translacyjnym, w których integracja kompetencji z zakresu nauk biomedycznych i klinicznych stwarza podstawy do lepszego zrozumienia mechanizmów chorób układu krążenia oraz do identyfikacji nowych kierunków rozwoju diagnostyki i terapii.

Dr hab. Magdalena Narajczyk, prof. UG podczas analizy morfologii mitochondriów komórek śródbłonka z wykorzystaniem transmisyjnej mikroskopii elektronowej. Fot. Małgorzata Kapusta

Od lewej: mgr Aleksandra Parzuchowska, dr Maria Tarnawska, prof. Marcin Hellmann prowadzący analizy u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca. Fot. Paweł Sudara