Badania substancji leczniczych trudno rozpuszczalnych w wodzie

Obecnie, ponad 40% substancji leczniczych dostępnych na rynku charakteryzuje się trudną rozpuszczalnością w wodzie. Co więcej, szacuje się, że aż 90% nowo syntetyzowanych struktur o wysokim potencjale terapeutycznym zostaje odrzucanych z prac badawczo-rozwojowych z powodu wspomnianej niskiej rozpuszczalności. Z tych względów kierunki badawcze wielu zespołów, zarówno w jednostkach akademickich, jak i przemysłowych, skupiają się na poszukiwaniu rozwiązań mających na celu poprawę rozpuszczalności substancji leczniczych trudno rozpuszczalnych w wodzie.

Jedną ze znanych metod poprawy biodostępności materiału leczniczego poprzez zwiększenie jego rozpuszczalności jest amorfizacja. Ta bardzo obiecująca strategia rzuca jednak nowe wyzwanie badawcze. Niestety, cząsteczki amorficznych ciał stałych po pewnym czasie ulegają porządkowaniu przestrzennemu i początkowo korzystny układ nieuporządkowany wraca do niekorzystnej, z punktu widzenia rozpuszczalności, postaci krystalicznej. Dlatego nasze wysiłki badawcze koncentrowały się na opracowaniu stabilnych w formie amorficznej substancji leczniczych, które nie skrystalizują w wystarczająco długim czasie, aby można było je zastosować w przemyśle farmaceutycznym, a następnie w terapii. Nie mniej ważnym aspektem naszych badań było zrozumienie czynników i mechanizmów kontrolujących rekrystalizację amorficznych substancji leczniczych, opracowanie metod jej przewidywania oraz projektowanie najefektywniejszych sposobów prowadzących do stabilizacji amorficznych materiałów leczniczych (1–4).

Fot. Michał Łepecki W ramach projektu gruntownie przebadaliśmy stabilność fizyczną ponad trzydziestu substancji leczniczych. Tendencja do rekrystalizacji wszystkich tych materiałów została skorelowana z ich dynamiką molekularną (5). W przypadku substancji leczniczych, w których nie wykazano, aby to dynamika ich cząsteczek odgrywała dominującą rolę w fizycznej stabilności poszukiwano innych odpowiedzialnych za to czynników (6). Znając molekularne mechanizmy kontrolujące tendencję do rekrystalizacji danego materiału leczniczego w formie amorficznej dobierano odpowiednią – celowaną w konkretną stabilizacyjną potrzebę – substancję pomocniczą (7–9). Kolejno sprawdzano, czy skuteczność dobranej substancji stabilizacyjnej spełnia oczekiwane efekty.

Wielorakość oraz złożoność czynników kontrolujących fizyczną stabilność amorficznych substancji leczniczych wymagała, w niektórych przypadkach, zastosowania niestandardowych metod badawczych, które pozwoliłyby projektować układy amorficzne o pożądanych i możliwych do przewidzenia własnościach. W ramach realizowanego projektu udało się sformułować pomocne do tego celu modele bazujące na fizyce statystycznej oraz metodzie sztucznej inteligencji stowarzyszone z uczeniem maszynowym, algorytmami ewolucyjnymi i programowaniem genetycznym. Pomyślne testy opracowanych modeli wykazały ich duży potencjał dostosowawczy do analizy i przewidywań własności układów amorficznych (10,11).

Ważnym aspektem naszych badań było określenie, jak warunki termodynamiczne wpływają na stabilność fizyczną układów amorficznych i ich inne własności. Wskazaliśmy, że istnieje grupa substancji leczniczych charakteryzująca się wysoką fizyczną stabilnością w warunkach standardowego przechowywania leków, która jest niezwykle wrażliwa na warunki podwyższonego ciśnienia (6,12,13). Ponieważ indukowana podwyższonym ciśnieniem rekrystalizacja na pozór wysoce fizycznie stabilnych w amorficznej formie materiałów leczniczych uniemożliwia skuteczne procesowanie takiej substancji (np. podczas procesu ekstruzji na gorąco lub tabletkowania)(14). Dlatego też zaproponowaliśmy nowatorką, bazującą na wysokociśnieniowym układzie do szerokopasmowej spektroskopii dielektrycznej, metodę szybkiego wykrywania tendencji do rekrystalizacji substancji leczniczej w warunkach naśladujących te panujące podczas jej produkcji (12).

Istotną, bardzo ważną, częścią projektu było badanie granicznego stężenia leku w substancji stabilizującej. Szczególnie warto podkreślić, że po raz pierwszy na świecie z sukcesem zastosowaliśmy szerokopasmową spektroskopię dielektryczną do wyznaczenia nasyconego stężenia leku w matrycy polimerowej (15). Wykazaliśmy, że metodę tą można wykorzystać zarówno w przypadku ciśnienia atmosferycznego, jak i podwyższonego, co otwiera nowe horyzonty badawcze (16,17). Ta nowatorska metoda jest niezwykle istotna nie tylko z naukowego punktu widzenia, ale ma także duży potencjał aplikacyjny dla technologii opartych na ekstruzji na gorąco. Nasze badania dowiodły, że określając wartość rozpuszczalności granicznej należy wziąć pod uwagę, że wzrost ciśnienia przy stałej temperaturze może prowadzić do identycznego efektu jak ochładzanie próbki w niezmieniającym się ciśnieniu (18).

Wysoce interdyscyplinarne wyniki realizacji projektu są konsekwencją udanej współpracy w zakresie nauk farmaceutycznych i nauk ścisłych. Wnoszą one istotny wkład w rozwój różnych dyscyplin badawczych, w tym nauk farmaceutycznych, fizycznych i chemicznych, który ma zarówno poznawczy, jak i aplikacyjny charakter.

Bibliografia