Tajemnica życia na poziomie molekularnym polega na regulacji ekspresji genów: ekspresji właściwego genu, we właściwym czasie i we właściwym miejscu.

Ekspresja genów to proces, który pozwala na odkodowanie informacji genetycznej zawartej w odcinku DNA zwanym genem, oraz przepisanie jej na produkt genu, którym zazwyczaj jest białko. Proces ten jest ściśle kontrolowany. DNA zawiera informację na temat budowy białka, ale w celu ekspresji genu niezbędne jest pośrednictwo RNA informacyjnego (ang. messenger RNA, mRNA). mRNA stanowi matrycę dla budowy białka i jest syntetyzowane w procesie zwanym transkrypcją przez polimerazę RNA II (Pol II).

Ludzkie DNA poza genami zawiera też długie odcinki niekodujące białka. Prawidłowa transkrypcja RNA wymaga rozpoznania przez Pol II miejsca początku oraz końca genu. Pomagają w tym białkowe czynniki inicjacji, wydłużania i terminacji (czyli zatrzymania) transkrypcji. Proces terminacji transkrypcji jest najsłabiej poznanym aspektem ekspresji genów. Tymczasem prawidłowa terminacja jest niezbędna do wydajnej syntezy poprawnej cząsteczki mRNA, funkcjonalnego oddzielenia sąsiadujących genów oraz odzyskania potrzebnej puli Pol II. Dodatkowo terminacja hamuje, bardzo powszechną w ludzkim genomie, transkrypcję niekodującego RNA.

Fot. Adrian Wykrota W swoich wcześniejszych badaniach wykazałam, że w komórkach ludzkich oraz u innych kręgowców na niektórych genach transkrypcja zatrzymywana jest przedwcześnie. Odpowiedzialny jest za to czynnik terminacji PCF11. Przedwczesna terminacja transkrypcji za pośrednictwem PCF11 obniża poziom wielu ważnych białek, które odpowiedzialne są za regulację ekspresji genów, zarówno na poziomie transkrypcji jak i obróbki RNA. Sugeruje to istnienie dotychczas niedocenionego mechanizmu kontroli ekspresji genów przy pomocy przedwczesnej terminacji transkrypcji. Zaproponowany projekt ma na celu lepsze zrozumienie tego nowego mechanizmu.

Realizacja projektu polega na przeprowadzaniu następujących typów badań. Po pierwsze, wyjaśnienie mechanizmu działania czynnika PCF11 powodującego przedwczesną terminację. Badamy, które z czynności PCF11 wpływają na przedwczesną terminację: oddziaływanie z Pol II, wiązanie cząsteczki RNA, czy stymulacja procesu cięcia cząsteczki RNA przez oddziaływanie z innymi białkami. Po drugie, wykonujemy genomową charakterystykę oraz analizę porównawczą rejonów przedwczesnej oraz normalnej terminacji transkrypcji, ze szczególnym uwzględnieniem pokrycia tych rejonów przez epigenetyczne znaczniki chromatyny oraz wiązanie czynników transkrypcyjnych. Po trzecie, prowadzimy badania mające na celu identyfikację nowych czynników powodujących przedwczesną terminację.

Uzyskana wiedza będzie opublikowana w międzynarodowych czasopismach naukowych i wykorzystywana przez naukowców na całym świecie, zajmujących się zarówno nauką podstawową jak i stosowaną. Regulacja ekspresji genów ma nadrzędne znaczenie we wszelkich procesach komórkowych, fizjologicznych oraz patologicznych. Dlatego poznanie nowych mechanizmów tej regulacji doprowadzi do lepszej diagnostyki i leczenia chorób, jak również praktycznych zastosowań w biotechnologii.

Dodatkowo realizacja grantu SONATA BIS znacząco przyczyniła się do sukcesu wniosku ‘AlternativeEnds’ w europejskim konkursie ERC Starting Grant przez umożliwienie kierowniczce projektu uzyskania wstępnych danych wspierających nowy pomysł badawczy.

W projekcie „Dokumenty i biurokracja w regionach poniemieckich: państwotwórczość, regulacja i kontrola w Polsce i Czechosłowacji (od lat 40. do 70. XX wieku)” badamy, jaką rolę odgrywały urzędy państwowe i ich kadry w formowaniu się życia społecznego i politycznego w Polsce i Czechosłowacji w pierwszych dekadach po wojnie. Porównanie sytuacji w tych dwóch krajach umożliwiają wybrane studia przypadków, czyli tereny, z których wysiedlono społeczności niemieckojęzyczne. Dzięki temu możemy szukać podobieństw, różnic i wzajemnych inspiracji między sąsiadującymi ze sobą krajami. W projekcie eksplorujemy archiwa i badamy dokumentację wytworzoną przez administrację państwową, samorządy, instytucje społeczne i partyjne różnych szczebli. Archiwum Państowe w Szczecinie, oddział w Międzyzdrojach, gdzie prowadzona była jedna z kwerend, mieści się w Babiej Górze, wśród budynków w przeszłości służących np. do celów wojskowych. Fot. archiwum prywatne Karoliny Ćwiek-Rogalskiej

Kilka słów o najważniejszych dla naszych badań pojęciach. Przez „dokument” rozumiemy zachowany materialny przedmiot, który niesie informacje i reprezentuje określone zjawisko czy wydarzenie. „Dokumentacja” z kolei to materialny rezultat działań biurokratycznych: zbiór dokumentów z powiązanymi metainformacjami, służący do zarządzania, a - budząca niekiedy negatywne skojarzenia - „biurokracja” to sieć instytucji, pracujących w nich urzędników i tworzonych przez te instytucje praktyk politycznych.

Stawiamy hipotezę, że w Polsce i Czechosłowacji po 1945 roku, po przymusowych wysiedleniach niemieckich mieszkańców i przesiedleniach ludności m.in. z przedwojennych terenów Polski, stworzono kulturę biurokratyczną, która czerpała z różnych wzorców i tożsamości. Miało to potrójny cel: skonstruowanie odpowiednio polskiej lub czechosłowackiej państwowości, ujęcie w karby procesów migracyjnych oraz kontrolę sposobu życia osadników. Jednocześnie wszystkie trzy procesy stanowiły istotny aspekt we wprowadzaniu nowego socjalistycznego porządku politycznego i społecznego. Badamy zatem, w jaki sposób biurokracja stworzyła nowe państwa i ich tożsamości na omawianych terytoriach, jak kontrolowała i konstruowała podmioty i przedmioty, jaka była rola dokumentów jako artefaktów w życiu codziennym, i wreszcie jak nowa biurokracja przetwarzała, wymazywała lub odtwarzała niemiecką przeszłość omawianych obszarów. przykładowy dokument

Pracujemy m.in. metodą etnografii spotkania [ethnographies of encounter]: zwracamy uwagę na to, że zawsze istniały nierówne relacje między badanymi grupami (np. podział na urzędników i ich klientów). Pozwala nam to na zgłębienie dynamicznego charakteru oddziaływań społecznych, a nie tylko statycznego stanu rzeczy w określonym momencie czasu. Mając na uwadze najnowszy zwrot w stronę archiwów uwzględniamy w naszych analizach tzw. etapy pracy z archiwami. Wyróżniamy zatem kolejne fazy powstawania archiwów i bierzemy je pod uwagę w naszej refleksji: (1) tworzenie źródeł, gdy tworzymy fakty; (2) tworzenie archiwów, gdy łączymy fakty ze sobą; (3) tworzenie narracji, gdy wyszukujemy fakty; wreszcie (4) tworzenie historii w ostatniej instancji, gdy nadajemy ciągom faktów określone znaczenie w retrospektywie.

Opisywane badania pozwalają nam spojrzeć na same dokumenty, a nie tylko przez nie. Widzimy w nich obiekty, które tworzą relacje z urzędnikami, i są narzędziami zmian. Regiony, w których doszło do wysiedleń były bowiem wyjątkowymi laboratoriami wprowadzania komunizmu – miejscami, w których kształtowano zupełnie nową sytuację społeczną i polityczną. Dalsze badanie antropologiczne tych obszarów pozwoli zaobserwować szersze ramy kulturowe, w których dokonały się procesy tworzenia państwa polskiego i czechosłowackiego.

Efekty projektu będą z pewnością miały znaczenie dla lokalnych badań historycznych, studiów nad socjalizmem w Europie Środkowej, ale znajdą również zastosowanie w przypadku innych krajów poddanych podobnej zależności politycznej. Mogą również przynieść mieszkańcom regionów nowe spojrzenie na ich “małe ojczyzny”.

Izabela Mrzygłód. Fot. Dorota Nowak/Filtry

Dr Karolina Ćwiek realizuje swój projekt wraz z  dr Izabelą Mrzygłód - historyczką, adiunktką w Instytucie Slawistyki PAN, która interesuje się przemianami modernizacyjnymi i nacjonalizmami w Europie Środkowej XX wieku, jest stypendystką OeAD, ETIUDA NCN i wykonawczynią OPUS NCN. Mrzygłód została wyróżniona Nagrodą Prezesa Rady Ministrów.

Projekt ma na celu poznanie molekularnych podstaw nowego komórkowego systemu celowanego dostarczania leków. Odkryliśmy możliwość zastosowania komórek układu immunologicznego jako nośników „transportera”, w którym można zamknąć prawie każdą substancję (lek lub znacznik do obrazowania np. izotop radioaktywny do PET) do guza nowotworowego. Stosowane komórki układu odpornościowego bardzo chętnie przyswajają „trasporter” (będący naturalną substancją występującą w każdej komórce), następnie z dużą specyficznością wędrują do guza litego (mały % trafia do śledziony, a śladowa ilość rozchodzi się po innych narządach), gdzie aktywnie przekazują komórkom nowotworowym „transporter” białkowy wraz z zawartością (ponieważ komórki nowotworowe potrzebują go bardziej niż komórki układu odpornościowego).  Fot. Wojciech Biały

Jest to nowatorskie podejście do terapii i diagnostyki nowotworów. Należy jednak bardzo dokładnie zbadać mechanizm wnikania „transportera” do komórek układu immunologicznego, jego przekazywania do komórek nowotworowych, a także wędrówki komórek układu immunologicznego do guza. Projekt jest interdyscyplinarny, w jego realizację oprócz lidera, zaangażowanych będzie wielu naukowców z różnych ośrodków: nowozatrudniony postdoc i dwóch doktorantów, a także bioinformatyk, biolog nowotworów, biolog komórki, biochemik, chemicy specjalizujący się w izotopach i obrazowaniu PET, lekarz weterynarii oraz immunolog specjalista od modeli zwierzęcych. Wykorzystanych będzie wiele metod badawczych co przyczyni się do ogromnego rozwoju młodej kadry naukowej w wielu dyscyplinach.

Projekt będzie miał bardzo duże znaczenie dla dopracowania lepszych schematów leczenia nowotworów. Nowotwory, po chorobach układu sercowo-naczyniowego, są drugą najczęstszą przyczyną zgonów na całym świecie. Zgodnie z United States Cancer Statistics Incidence and Mortality Web-based Report w 2015 roku każdej minuty w USA ktoś umiera z powodu choroby nowotworowej. Guzy lite stanowią wyzwanie kliniczne z powodu występowania w nich miejsc nieukrwionych i niedotlenionych, do których nie dociera klasyczna chemioterapia, a zatem po leczeniu dochodzi do wznowy lub powstawania przerzutów. W przypadku powodzenia niniejszego projektu, w odległej przyszłości możliwe będzie celowane dostarczenie leku do tych obszarów nowotworu. Komórki odpornościowe stosowane w naszym systemie mają zdolność docierania do tych miejsc, ponieważ nie potrzebują naczyń krwionośnych do przemieszczania się, a co więcej warunki beztlenowe je przyciągają. Dlatego też nasza terapia będzie zapobiegała powstaniu przerzutów i wznowie guza pierwotnego. Dodatkowe zastosowanie leków aktywowanych warunkami niedotlenienia, czyni taką terapię jeszcze bardziej bezpieczną. Co więcej, terapia ta pozwoli na zredukowanie dawki leków podawanej ogólnoustrojowo (w klasycznej chemioterapii tylko 5% trafia do guza i tylko do jego ukrwionych i dotlenionych rejonów, a pozostała częśc trafia do innych narządów powodując efekty uboczne) przy jednoczesnym zwiększeniu stężenia leku w guzie, co pozwoli na skuteczniejszą terapię antynowotworową z mniejszymi efektami ubocznymi. Metoda ta pozwoli także na leczenie przerzutów nowotworowych stanowiących duży problem wspólczesnej onkologii. W większości przypadków nowotwór pierwotny można bowiem usunąć, ale to przerzuty nowotworowe stanowią 90% przyczyn zgonów. Szczególny problem stanowią małe przerzuty, które pozbawione są naczyń krwionośnych, przez co nie docierają do nich leki. Nasze komórki wędrują właśnie do takich miejsc i dlatego też nasza metoda może znaleźć zastosowanie w leczeniu ale również diagnostyce nowotworów. Obecnie klasyczne metody obrazowania są w stanie wykryć dopiero guz większy niż 0,5 cm średnicy. Nasze komórki docierające do tych miejsc mogą transportować zamknięty w „transporterze” znacznik np. do reznonansu lub PET, co umożliwi wykrywanie mikroprzerzutów nowotworowych.

Fot. Kacper Pempel

Metoda ta może być przełomem w leczeniu i diagnostyce nowotworów. Jednak przed przystąpieniem do kolejnych faz badań należy zbadać molekularne podstawy jej działania i stanowi to cel niniejszego projektu.